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20/10/2018 06:22

Takeda apresenta resultados do ensaio ALTA-1L de fase 3 que destaca a eficácia intracraniana do ALUNBRIG® (brigatinibe) em relação ao crizotinibe no câncer de pulmão de não pequenas células ALK+ avançado de primeira linha


CAMBRIDGE, Massachusetts e OSAKA, Japão--(BUSINESS WIRE-DINO - 20 out, 2018) -
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunciou hoje que os dados de eficácia intracraniana do ensaio Fase 3 ALTA-1L (sigla para ALK em Lung Cancer Trial do BrigAtinibe em 1aLinha) indicaram melhora da sobrevida livre de progressão intracraniana (SLP) e taxa de resposta objetiva (ORR) intracraniana com o ALUNBRIG (brigatinibe) em comparação ao crizotinibe entre pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) de linfoma anaplásico quinase positivo (ALK+). Os dados para esses endpoints secundários serão apresentados em uma discussão de pôster acadêmico no Congresso da Sociedade Europeia para Oncologia Médica (ESMO), na sexta-feira, 19 de outubro, às 14h, horário CET, em Munique, Alemanha. Estes resultados apoiam ainda mais o ALUNBRIG como um potencial tratamento para adultos com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático que não receberam um inibidor prévio de ALK. Atualmente, o ALUNBRIG não está aprovado como terapia de primeira linha para o CPNPC ALK+ avançado.

"O CPNPC ALK+ frequentemente se espalha para o cérebro, por isso, ter opções de tratamento que possam demonstrar claramente a eficácia tanto no cérebro quanto sistemicamente é importante para os médicos e seus pacientes", disse Sanjay Popat, PhD, FRCP, médico oncologista do Royal Marsden Hospital. "O ensaio ALTA-1L mostrou que o tratamento com o brigatinibe retardou significativamente a progressão da doença no cérebro em comparação ao crizotinibe, e estamos ansiosos para compartilhar as evidências clínicas com a comunidade médica na ESMO."

Na primeira análise interina do ensaio ALTA-1L, a SLP intracraniana melhorou significativamente com o ALUNBRIG quando comparado ao crizotinibe na população com intenção de tratar (ITT) (razão de risco [HR]: 0,42, intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,24- 0,70; log-rank P=0,0006) e a população com metástases basais no cérebro (HR: 0,27, IC 95%: 0,13-0,54; log-rank P<0,0001). Entre os pacientes com metástases no cérebro ao início do estudo, o ALUNBRIG reduziu em 73% o risco de progressão no cérebro ou a morte. A SLP intracraniana em pacientes sem metástases no cérebro ao início do estudo ainda não está madura a partir desta primeira análise interina.

O tratamento com o ALUNBRIG também demonstrou uma TRO intracraniana melhorada em comparação ao crizotinibe. Para os pacientes com metástases cerebrais mensuráveis no início do estudo, 78% conseguiram uma OR intracraniana confirmada no braço do ALUNBRIG versus 29% no braço do crizotinibe. Para pacientes com metástases cerebrais não mensuráveis no início do estudo, 67% atingiram uma OR intracraniana confirmada no braço do ALUNBRIG versus 17% no braço do crizotinibe.

Além disso, o ALUNBRIG retardou significativamente a progressão no sistema nervoso central (SNC) (sem progressão sistêmica prévia) e a progressão sistêmica (sem progressão prévia do SNC) em comparação ao crizotinibe. Fatores basais relacionados ao SNC, como a proporção de pacientes com metástases cerebrais basais, o número médio de metástases cerebrais e a radioterapia prévia no cérebro, incluindo o tipo, foram balanceados entre os pacientes nos dois braços do estudo. O perfil de segurança associado ao ALUNBRIG no ensaio ALTA-1L geralmente foi consistente com a informação de prescrição existente nos EUA.

"A doença do SNC representa uma carga significativa para pacientes com CPNPC ALK+", disse David Kerstein, professor de medicina, chefe clínico global para o brigatinibe chefe de estratégia do portfólio do câncer de pulmão na Takeda. "Estes resultados da eficácia intracraniana adicional do ensaio ALTA-1L baseiam-se na atividade previamente relatada com o ALUNBRIG em pacientes com metástases no cérebro, no contexto pós-crizotinibe, e demonstram a dedicação da Takedaàpesquisa, que visa melhorar os resultados para aqueles que vivem com esta doença grave."

Estes dados baseiam-se nos resultados recentemente apresentados durante o Simpósio Presidencial na Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC), 19ª Conferência Mundial sobre o Câncer de Pulmão (WCLC), que demonstrou que o tratamento com o ALUNBRIG resultou em SLP superior em comparação ao crizotinibe avaliado por um comitê independente de revisão cega, correspondendo a uma redução de 51% no risco de progressão da doença ou morte (HR: 0,49, IC 95%: 0,33?0,74]; log-rank P=0,0007).

Eventos adversos emergentes do tratamento de grau 3 ao 5 ocorreram em 61% dos pacientes no braço do brigatinibe e 55% dos pacientes no braço do crizotinibe. Os eventos adversos mais comuns emergentes do tratamento de grau 3 ou superior para o brigatinibe foram o aumento da creatinofosfoquinase sérica (16%), aumento da lipase (13%), hipertensão (10%) e aumento da amilase (5%); e para o crizotinibe foram o aumento da alanina aminotransferase (9%), aumento do aspartato aminotransferase (6%) e aumento da lipase (5%).

Sobre o ensaio ALTA-1L

O ensaio de Fase 3 ALTA-1L (sigla para ALK em Lung Cancer Trial do BrigAtinibe em 1a Linha) do ALUNBRIG em adultos é um ensaio global multicêntrico, comparativo, aberto, randomizado e contínuo, que envolveu 275 pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático, que não receberam tratamento prévio com um inibidor de ALK. Os pacientes receberam ALUNBRIG, na dose de 180 mg uma vez ao dia, após um período anterior de sete dias recebendo 90 mg uma vez ao dia, ou crizotinibe, na dose de 250 mg duas vezes ao dia. A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo Blinded Independent Review Committee (BIRC) foi o endpoint primário. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST v1.1, TRO intracraniana, SLP intracraniana, sobrevida global (SG), segurança e tolerabilidade. Um total de aproximadamente 198 eventos de SLP foram planejados na análise final do endpoint primário para demonstrar um mínimo de seis meses de melhoria da SLP em relação ao crizotinibe. O ensaio foi idealizado com duas análises interinas pré-especificadas para o endpoint primário - uma em aproximadamente 50% de eventos de SLP planejados e uma em 75% dos eventos de SLP planejados.

Sobre o CPNPC ALK+

O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) é a forma mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 85% dos 1,8 milhões de novos casos estimados de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano no mundo inteiro, segundo a Organização Mundial de Saúde. Estudos genéticos indicam que rearranjos cromossômicos na quinase do linfoma anaplásico (ALK) são motivadores fundamentais em um subconjunto de pacientes com CPNPC. Cerca de 3% a 5% dos pacientes com CPNPC metastático têm um rearranjo no gene ALK.

A Takeda está empenhada em continuar a pesquisa e desenvolvimento no CPNPC para aprimorar as vidas dos cerca de 40.000 pacientes diagnosticados com esta forma grave e rara de câncer de pulmão em todo o mundo a cada ano.

Sobre o ALUNBRIG® (brigatinibe)

O ALUNBRIG é um medicamento de combate ao câncer descoberto pela ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que foi adquirida pela Takeda em fevereiro de 2017. Em abril de 2017, o ALUNBRIG recebeu a aprovação acelerada da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (U.S. Food and Drug Administration - FDA) para pacientes com CPNPC ALK+ metastático, que progrediram ou são intolerantes ao crizotinibe. Esta indicação foi aprovada a partir da aprovação acelerada, com base na taxa de resposta do tumor e duração da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode ser condicionadaàverificação e descrição dos benefícios clínicos em um ensaio de confirmação. Em julho de 2018, a Health Canada aprovou o ALUNBRIG para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC ALK+ metastático, que progrediram ou que eram intolerantes a um inibidor da ALK (crizotinibe). As aprovações da FDA e da Health Canada para o ALUNBRIG basearam-se principalmente nos resultados da Fase 2 do ensaio ALTA (sigla para ALK em Lung Cancer Trial do AP26113).

O ALUNBRIG recebeu a designação de terapia inovadora do FDA para o tratamento de pacientes com CPNPC ALK+, cujos tumores são resistentes ao crizotinibe, e a designação de medicamento órfão, também do FDA, para o tratamento do CPNPC ALK+, CPNPC ROS1+ e CPNPC EGFR+.

O programa de desenvolvimento clínico do brigatinibe reforça ainda mais o compromisso contínuo da Takeda com o desenvolvimento de terapias inovadoras para pessoas que vivem com CPNPC ALK+ no mundo inteiro e profissionais de saúde que tratam essa doença. O programa abrangente inclui os seguintes ensaios clínicos:

  • Ensaio de fase 1/2, que foi idealizado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar do ALUNBRIG
  • Ensaio pivotal de fase 2 ALTA que investiga a eficácia e segurança do ALUNBRIG em dois regimes posológicos em pacientes com NSCLC ALK+ localmente avançado ou metastático, que progrediram com o crizotinibe
  • Ensaio randomizado global de fase 3 ALTA-1L que avalia a eficácia e segurança do ALUNBRIG em comparação ao crizotinibe em pacientes com NSCLC ALK+ localmente avançado ou metastático, que não receberam tratamento anterior com um inibidor de ALK
  • Ensaio de fase 2, multicêntrico, de braço único em pacientes japoneses com NSCLC ALK+, com foco em pacientes que progrediram no alectinibe
  • Ensaio de fase 2 global, de braço único, que avalia o ALUNBRIG em pacientes com NSCLC ALK+ avançado, que progrediram no alectinibe ou ceritinibe
  • Ensaio clínico randomizado de fase 3 que compara a eficácia e segurança de ALUNBRIG versus o alectinibe em participantes com NSCLC ALK+, que progrediram no crizotinibe
Para informações adicionais sobre os ensaios clínicos do brigatinibe, acesse www.clinicaltrials.gov.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA (EUA)

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonia: reações pulmonares adversas fatais e graves com ameaçaàvida, consistentes com doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonia ocorreram com o ALUNBRIG. No ensaio ALTA (ALTA), a DPI/pneumonia ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg (90 mg uma vez ao dia) e 9,1% dos pacientes no grupo de 90?180 mg (180 mg uma vez ao dia e nos 7 dias anteriores com 90 mg uma vez ao dia). Reações adversas consistentes com DPI/pneumonia ocorreram anteriormente (em 9 dias após o início do ALUNBRIG; início mediano foi de 2 dias) em 6,4% dos pacientes, com reações de grau 3 ao 4 ocorrendo em 2,7%. Monitore para ver se há novos ou piora dos sintomas respiratórios (ex., dispneia, tosse etc.), particularmente durante a primeira semana de início do ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG em qualquer paciente com novos ou piora dos sintomas respiratórios e avalie imediatamente se existe DPI/pneumonia ou outras causas de sintomas respiratórios (ex.: embolia pulmonar, progressão do tumor e pneumonia infecciosa). Para DPI/pneumonia de grau 1 ou 2, reinicie o ALUNBRIG com redução da dosagem, após recuperar o patamar inicial ou interrompa permanentemente o ALUNBRIG. Interrompa permanentemente o ALUNBRIG para DPI/pneumonia de grau 3 ou 4 ou recorrência de DPI/pneumonia de grau 1 ou 2.

Hipertensão: no ALTA, a hipertensão foi relatada em 11% dos pacientes no grupo de 90 mg, que receberam o ALUNBRIG, e 21% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A hipertensão de grau 3 ocorreu em 5,9% dos pacientes de modo geral. Controle a pressão sanguínea antes do tratamento com o ALUNBRIG. Monitore a pressão sanguínea após 2 semanas e, pelo menos, mensalmente depois disso durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG para hipertensão de grau 3, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal. Após a resolução ou melhora para a gravidade de grau 1, reinicie o ALUNBRIG com uma dosagem reduzida. Considere a interrupção permanente do tratamento com o ALUNBRIG para hipertensão de grau 4 ou recorrência de hipertensão de grau 3. Tome cuidado ao administrar o ALUNBRIG combinado com agentes anti-hipertensivos que causam bradicardia.

Bradicardia: a bradicardia pode ocorrer com o ALUNBRIG. No ALTA, frequências cardíacas menores que 50 batimentos por minuto (bpm) ocorreram em 5,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 7,6% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A bradicardia de grau 2 ocorreu em 1 (0,9%) paciente no grupo de 90 mg. Monitore a frequência cardíaca e a pressão sanguínea durante o tratamento com o ALUNBRIG. Monitore os pacientes com mais frequência, se não for possível evitar o uso concomitante de medicamento conhecido por causar bradicardia. Para bradicardia sintomática, suspenda o ALUNBRIG e reveja o uso concomitante de medicamentos para aqueles conhecidos por causar bradicardia. Se um medicamento concomitante conhecido por causar bradicardia for identificado e interrompido ou a dosagem ajustada, reinicie o uso do ALUNBRIG na mesma dosagem, após a diminuição da bradicardia sintomática; caso contrário, reduza a dosagem do ALUNBRIG, após a redução da bradicardia sintomática. Interrompa o ALUNBRIG para bradicardia com ameaçaàvida, se não for identificada a contribuição de medicamento de uso concomitante.

Distúrbio visual: no ALTA, reações adversas que provocaram distúrbio visual, incluindo visão embaçada, diplopia e redução da acuidade visual, foram registradas em 7,3% dos pacientes tratados com o ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 10% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. Edema macular de grau 3 e catarata ocorreram em um paciente, cada um, no grupo de 90?180 mg. Aconselha-se aos pacientes a informar sobre quaisquer sintomas visuais. Interrompa o ALUNBRIG e obtenha uma avaliação oftalmológica em pacientes com novos ou piora dos sintomas visuais de grau 2 ou gravidade maior. Após o restabelecimento dos distúrbios visuais de grau 2 ou 3 para gravidade de grau 1 ou do patamar inicial, reinicie o ALUNBRIG com uma dosagem reduzida. Suspenda permanentemente o tratamento com o ALUNBRIG em distúrbios visuais de grau 4.

Elevação da creatinofosfoquinase (CPK): no ALTA, a elevação da creatinofosfoquinase (CPK) ocorreu em 27% dos pacientes que receberam o ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 48% dos pacientes no grupo de 90 mg?180 mg. A incidência da elevação da CPK de grau 3 ou 4 foi de 2,8% no grupo de 90 mg e 12% no grupo de 90?180 mg. A redução da dosagem para a elevação de CPK ocorreu em 1,8% dos pacientes no grupo de 90 mg e 4,5% no grupo de 90?180 mg. Aconselha-se aos pacientes a informar sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular sem explicação. Monitore os níveis da CPK durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG, se houver elevação da CPK de grau 3 ou 4. Após a resolução ou restabelecimento ao grau 1 ou do patamar inicial, reinicie o ALUNBRIG na mesma dosagem ou com uma dosagem reduzida.

Elevação das enzimas pancreáticas: no ALTA, a elevação da amilase ocorreu em 27% dos pacientes no grupo de 90 mg e 39% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. Elevações da lipase ocorreram em 21% dos pacientes no grupo de 90 mg e 45% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A elevação da amilase de grau 3 ou 4 ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 2,7% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A elevação da lipase de grau 3 ou 4 ocorreu em 4,6% dos pacientes no grupo de 90 mg e 5,5% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. Monitore a lipase e a amilase durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o uso do ALUNBRIG, se houver elevação de enzimas pancreáticas para o grau 3 ou 4. Após a resolução ou restabelecimento ao grau 1 ou do patamar inicial, reinicie o ALUNBRIG na mesma dosagem ou com uma dosagem reduzida.

Hiperglicemia: no ALTA, 43% dos pacientes que receberam o ALUNBRIG experimentaram nova ou piora da hiperglicemia. A hiperglicemia de grau 3, baseada na avaliação em laboratório de níveis de glicose sérica em jejum, ocorreu em 3,7% dos pacientes. Dois dos 20 (10%) pacientes com diabete ou intolerânciaàglicose no patamar inicial solicitaram o início do uso da insulina enquanto recebiam o ALUNBRIG. Analise a glicose sérica em jejum, antes do início do ALUNBRIG e depois monitore periodicamente. Inicie ou otimize os medicamentos anti-hiperglicêmicos, conforme necessário. Se o controle adequado da hiperglicemia não puder ser realizado com a administração médica ideal, interrompa o ALUNBRIG até o controle adequado da hiperglicemia ser alcançado e considere reduzir a dosagem do ALUNBRIG ou interromper permanentemente o seu uso.

Toxidade embriofetal: com base no seu mecanismo de ação e descobertas em animais, o ALUNBRIG pode causar lesão fetal quando administrado em mulheres grávidas. Não há dados clínicos sobre o uso do ALUNBRIG em mulheres grávidas. Aconselha-se às gestantes sobre o risco potencial ao feto. Aconselha-se às mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por pelo menos 4 meses após a dose final. Aconselha-se aos homens com parceiras com capacidade reprodutiva a utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses após a última dosagem do ALUNBRIG.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas graves ocorreram em 38% dos pacientes no grupo de 90 mg e 40% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. As reações adversas graves mais comuns foram pneumonia (5,5% do total, 3,7% no grupo de 90 mg, e 7,3% no grupo de 90?180 mg) e DPI/pneumonia (4,6% do total, 1,8% no grupo de 90 mg e 7,3% no grupo de 90?180 mg). Reações adversas fatais ocorreram em 3,7% dos pacientes e consistiram em pneumonia (2 pacientes), morte súbita, dispneia, parada respiratória, embolia pulmonar, meningite bacteriana e septicemia (ou sepse) urinária (1 paciente cada).

As reações adversas mais comuns (?25%) no grupo de 90 mg foram náusea (33%), fadiga (29%), dor de cabeça (28%) e dispneia (27%), e no grupo de 90?180 mg foram náusea (40%), diarreia (38%), fadiga (36%), tosse (34%) e dor de cabeça (27%).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Inibidores do CYP3A: evite o uso concomitante do ALUNBRIG com inibidores fortes de CYP3A. Evite suco de toranja ou a toranja em fruta, já que isso também pode aumentar as concentrações de plasma do brigatinibe. Se o uso concomitante de um forte inibidor de CYP3A for inevitável, reduza a dosagem do ALUNBRIG.

Indutores do CYP3A: evite o uso concomitante do ALUNBRIG com fortes indutores de CYP3A.

Substratos do CYP3A: a administração conjunta do ALUNBRIG com substratos de CYP3A, incluindo contraceptivos hormonais, pode resultar na diminuição de concentrações e perda da eficácia dos substratos de CYP3A.

USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

Gravidez: ALUNBRIG pode causar dano ao feto. Aconselha-se às mulheres com capacidade reprodutiva sobre o risco potencial para o feto.

Lactação: não há dados referentesàsecreção do brigatinibe no leite humano ou seu efeito no bebê lactante ou na produção de leite. Devido às potenciais reações adversas nos bebês lactantes, aconselha-se às mulheres a não amamentar durante o tratamento com o ALUNBRIG.

Homens e mulheres com capacidade reprodutiva:

Contracepção: aconselha-se às mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por, pelo menos, 4 meses após a dosagem final. Aconselha-se aos homens vivendo com mulheres com capacidade reprodutiva a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com o ALUNBRIG e por, pelo menos, 3 meses após a dosagem final.

Infertilidade: o ALUNBRIG pode causar fertilidade reduzida nos homens.

Uso pediátrico: a segurança e eficácia do ALUNBRIG em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Uso geriátrico: estudos clínicos do ALUNBRIG não incluíram números suficientes de pacientes com idade de 65 anos ou mais para determinar se responderam de modo diferente dos pacientes mais jovens. Dos 222 pacientes no ALTA, 19,4% eram de 65 a 74 anos e 4,1% de 75 anos ou mais. Nenhuma diferença clinicamente relevante em segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes com 65 anos ou mais velhos e pacientes mais jovens.

Deficiência hepática ou renal: nenhum ajuste de dosagem é recomendado para pacientes com insuficiência hepática suave ou insuficiência renal suave ou moderada. A segurança do ALUNBRIG em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave ou insuficiência renal grave não foi estudada.

Veja as informações completas de prescrição dos EUA para o ALUNBRIG em www.ALUNBRIG.com

Sobre a Takeda Pharmaceutical Company

A Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) é uma empresa farmacêutica global orientada para pesquisa e desenvolvimento (P&D), com o compromisso de proporcionar uma saúde melhor e um futuro mais promissor para pacientes, transformando a ciência em medicamentos que mudam vidas. A Takeda concentra seus esforços de P&D em áreas terapêuticas da oncologia, gastrenterologia e neurociência, além de vacinas. Ela também realiza programas de pesquisa e desenvolvimento (P&D) internamente e com parceiros para estar na vanguarda da inovação. Produtos inovadores, especialmente em oncologia e gastrenterologia, assim como sua presença em mercados emergentes, promovem atualmente o crescimento da Takeda. Aproximadamente 30 mil funcionários da Takeda têm o compromisso de aprimorar a qualidade de vida dos pacientes, trabalhando com nossos parceiros em cuidados de saúde em mais de 70 países. Para mais informações, acesse https://www.takeda.com/newsroom/.

Informações adicionais sobre a Takeda estão disponíveis através de seu site corporativo, www.takeda.com, e informações adicionais sobre a Takeda Oncology, a marca da unidade global de negócios em oncologia da Takeda Pharmaceutical Company Limited, estão disponíveis através de seu site, www.takedaoncology.com.

O texto no idioma original deste anúncio é a versão oficial autorizada. As traduções são fornecidas apenas como uma facilidade e devem se referir ao texto no idioma original, que é a única versão do texto que tem efeito legal.

Contato:
Takeda Pharmaceutical Company Limited

Mídia japonesa

Kazumi Kobayashi, +81 3 3 278 2095

kazumi.kobayashi@takeda.com

ou

Mídia fora do Japão

Amanda Loder, +1 212-259-0491

Amanda.Loder@takeda.com


Fonte: BUSINESS WIRE

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